Folat, üniversal metil donörü S-adenosilmetiyonin barındıran karmaşık biyolik yolaklarla yakından alakalı olduğu gibi ayrıca DNA ve RNA’daki pürin ve timidin birimlerinin sentezlenlenmesi için de gereklidir. Folatın aracılık ettiği tek karbonlu metabolik yolak (tek karbon = metil grubu) hemoglobin sentezi ve DNA sentezinde, onarım ve metilasyonda hayati rol oynar (9). Folattan zengin bir diyetin, DNA mutasyonlarından kaynaklanan kansere karşı koruyucu etkisi olması gerektiği yönündeki genel kanının çıkış noktası da budur. Özellikle de folatın kolorektal kansere (KRK) karşı koruyucu olduğunu gösteren kanıtlar güçlüdür (10). Bunun yanısıra folatın, meme kanseri ve rahim (uterus) kanserine karşı da koruyucu etkisi olabilir (11). Hal böyleyken, folik asit takviyesinin kolorektal kanser sıklığında azalma sağlamış olmasını beklersiniz. Halbuki hem ABD hem de Kanada’nın epidemiyolojik verileri, unlu mamülllerde zorunlu folik asit takviyesine geçilmesiyle birlikte kolorektal kanser insidansının artmaya başladığını gösteriyor (12). Çalışmanın yazarlarının özet kısmındaki ifadesi şu: “Bu nedenle hipotezimiz, 1990’ların ortalarında KRK oranlarının artışa geçmesinden kısmen veya tümden, gıdaların folik asitle takviyesine geçilmesinin sorumlu olduğudur.”

Troen ve arkadaşlarınca yapılan bir araştırmaya göre, yüzbeş menopozlu kadının yüzde 78’sinin kanında değişime uğramamış, bu nedenle de inaktif haldeki folik aside rastlanmış (13). Kadınların yarısından fazlası ise günlük folik asit desteği alanlardan oluşuyor. Çalışmada doğal öldürücü (NK-Natural killer) hücrelerin neoplastik (potansiyel olarak kanserojen) hücreleri imha kabiliyetinin, folik asit seviyeleri yüksekken azaldığı tespit edilmiş. Burada olan şey muhtemelen, inaktif folik asidin folat reseptörlerine bağlanarak metiltetrahidrofolatın hücre içine girişine engel olması. Bu da aslında folik asit fazlalığının kanser riskini neden ve nasıl arttırabileceğini açıklıyor bize: Yolu tıkayarak!

(Metiltetrahidro) folat, kanserden koruyucu genleri iptal edip hücrelerin kontrolsüzce çoğalmalarının yolunu açan DNA mutasyonlarını önlemek suretiyle korur bizi kanserden. Ancak folat bir taraftan hücre proliferasyonunun (çoğalmasının) yakıtıdır da, zira belirli bazı DNA nükleotidlerinin sentezlenmesinde kullanılır. Vücudunuzda büyümeye başlamış bir kanser oluşumu varsa şayet, folat bunu daha da büyümeye teşvik eder. Kanser tedavisinde kullanılan kemoterapi programının bir parçası da anti-folat ilaçları, yani folat sinyalleşmesini bozan ilaçlardır (14-17). Bu ilaçlar mevcut tümörün büyümesini engellese de, bir yandan da DNA mutasyonlarını teşvik ederek tümörün metastazına neden olabilmekte ve vücutta yeni kanserlerin başgösterme riskini de arttırmaktadır.

Kolon kanserinde Folik Asit desteğinin potansiyel faydalarını test etmek için kurulan plasebo kontrollü randomize bir deneyde aksine, kolorektal adenom öyküsüne sahip kişilerin günde 1 mg folik asit desteği aldıkları takdirde hastalıklarının daha ağır şekilde nüksetme riskinin arttığı görülüyor (18). Bir başka yayında da, ağızdan alınan folik asit desteklerinin prostat kanseri riskini arttırdığı gösteriliyor. Bu arada da, hem meme kanseri hem de Hodgkin Dışı Lenfoma‘da kanserin üzerine benzin dökmekle bir olduğu bilinen folatın biyoyararlanımını düşürmek için anti-folat kemoterapi terapileri bolca kullanılmaya devam ediliyor (14-17).

NE KADARI FAZLA KAÇIYOR?

Un, ekmek, makarnaya zenginleştirme amacıyla katılan folik asidin üzerine, Kuzey Amerikalıların yüzde 30 ila 40’ı bir de ek folik asit takviyesi alıyor. Potansiyel toksisite riskine bakılmaksızın gebelikte de takviye öneriliyor. Gıdaların folik asitle yaygın fortifikasyonunun bu sentetik vitaminin aşırı tüketimine yol açtığı endişesi ise giderek daha fazla dillendirilir oldu. Dört gönüllü yetişkinle yapılan bir çalışmada denekler folik asitle zenginleştirilmiş ekmek yediriliyor, daha sonra da kanlarında değişmemiş halde duran sentetik folik asit var mı diye bakılıyor. Deneklerin hepsinde, test edilen her dozda kanda folik asit mevcudiyeti tespit ediliyor (19).

Dişi Sprague-Dawley sıçanlarında folik asidin meme tümörlerine etkisini çalışan bir deneyde, tümörlü sıçanlar farklı miktarda folik asit takviyesi alacak şekilde rastgele gruplara ayrılıyor, oniki hafta süreyle folik asit takviyesi alan sıçanların deney sonunda tümör çaplarında değişiklik olup olmadığına bakılıyor (20). Takviye kullanılmayan kontrol grubuna göre deney grubundaki tüm sıçanların, aldıkları folik asit düzeyi her ne olursa olsun meme tümörleri hem hacim hem de ağırlık bakımından hayli büyüyor. Çalışma yazarları şöyle diyor:

“Bu kritik öneme haiz bir mesele zira Kuzey Amerika’da yaşayan meme kanserli hastalar ve meme kanserinden kurtulmuş olanlar muhtemeldir ki gıdalara uygulanan folik asit fortifikasyonu ve kanser tanısı konulduktan sonra yaygın şekilde kullanılan gıda desteği şeklindeki folik asit nedeniyle yüksek seviyede folik aside maruz kalmaktalar.”

GLİFOSAT VE NÖRAL TÜP DEFEKTLERİ

Ben glifosatın nöral tüp defektlerine yol açtığını söylüyorum. Peki kanıt var mı buna? Tarım kimyasallarına maruz kalmış gebelerden doğmuş elli iki bebekte görülen malformasyon olguları arasında anensefali (beynin olmayışı hali), mikrosefali (başın normale oranla çok küçük oluşu), yüz defektleri, miyelomenengosel (omuriliğin bir bölümünün, üzerini örten zarlarla beraber omurganın arka tarafındaki patolojik bir yarıktan fıtık şeklinde dışarıya taşması], yarık damak, kulak malformasyonları, polidaktili (el veya ayakta fazla parmak bulunuşu) ve sindaktili (yapışık parmaklılık) bulunmakta (21). Elbette buradaki kadınlar türlü kimyasallara maruz kalmış olduklarından, glifosatın bu sorunları yarattığını gösteren daha doğrudan kanıtlar gelene dek glifosat suçludur diyemiyoruz.

ABD’nin hastalıkla mücadele dairesi CDC’nin Washington, Tacoma’daki ulusal ortalamanın dört kat üzerinde seyreden anensefalili doğumlar üzerine hazırladığı bir rapor var (22). Yöredeki bu doğum kusurundaki artış, göl, gölet kanal gibi su yollarındaki yabani otlarla mücadele için kullanılan glifosat miktarlarındaki büyük artışa tesadüf etmekte. Temel tarım ürünleri üzerinde glifosatın bolca kullanımından kaçınılmayan Güney Amerika’nın bazı bölümleri ile Paraguay’da mikrosefali, anensefali, yarık damak ve diğer yüz defektleri alarm verici hız ve yoğunlukta görülmeye başlanmış durumda (21, 23). Geçtiğimiz aylarda, RoundUp’a dayanıklı, genetiği ile oynanmış mısır ve soyanın temel ihraç kalemi olduğu Brezilya’nın kuzey bölgesinden mikrosefali salgını bildirimleri geldi. Bu vakalardaki artıştan her ne kadar Zika virüsü sorumlu tutulsa da, glifosatın da pekala bu sorunda parmağı olabilir. Meydana gelen kırkdokuz ölüm vakası incelendiğinde bunlardan yalnızca beş tanesi doğrudan Zika ile ilişkilendirilebilmiştir, ki bu durum alternatif açıklamalara oldukça geniş bir alan bırakmaktadır (24).

Carrasso ve arkadaşlarının özellikle glifosat formülasyonlarına odaklı yürüttüğü iribaşlar üzerindeki bir deney (25) benzer defektler, yani baş ölçüsünde küçülme, siklopi ( iki göz çukununun, içinde tek göz bulunmak üzere birbirleriyle birleşmesi hali), nörula aşamasında nöral krest alanı kaybı ve kranyofasiyal malformasyonlar (kafa ve yüz kemiklerinde şekil bozuklukları) ortaya koyuyor. Bu defektler ise çok çok düşük miktarda glifosat maruziyetinde ortaya çıkıyor: 1/500,000 oranında seyreltilmiş haliyle embriyoların yüzde 17’sinde gelişim anomalileleri oluşturuyor. Çalışma yazarları, bilinen teratojenlerden (kusurlu organ veya doku oluşmasına sebep olan maddelerden) retinoik asidin aşırı üretilmesinin mekanizmanın bir parçası olabileceğini ifade ediyorlar ki gayet mantıklı bir önerme, zira retinoik asit karaciğerde tam da glifosatın sekteye uğrattığı citokrom P450 enzimleri tarafından yıkımlanıyor normalde (8).

Ancak bence burada olay retinoik asitten ibaret olmadığı gibi glifosatın bağırsak mikroplarınca yapılacak folat sentezini sekteye uğratmasının da ötesinde faktörler sözkonusu. Asıl mevzu glifosatın doğrudan baskıladığı (proteinlerde bulunan bir nonesansiyel amino asit olan) glisin metabolizması sebebiyle folat aracılı tek-karbon metabolizmasının da potansiyel olarak sekteye uğramasıdır. Glifosat sentetik bir amino asit olup glisin analoğudur. Glifosat molekülünün içinde saklı duran glisin molekülü yüzünden, vücudun protein yapma mekanizması glisinin DNA kodundan yepyeni bir protein yapayım derken yanlışlıkla glisin yerine glifosat koyuyor olabilir. Bir sonraki bölümde de göreceğimiz gibi, glifosat tek-karbon metabolizmasını besleyen tek-karbon ünitesini (metil grubunu) üretmekle mükellef mekanizmayı bir değil birçok şekilde bozabiliyor.

GLİFOSAT VE GLDK

Glisin dekarboksilaz (GLDK) muhtemelen bugüne kadar ismini dahi duymadığınız bir enzim. Ve fakat tek-karbon metabolizması için eşsiz önemde kendisi. Bozulmuş glisin metabolizmasının folat eksikliği ve nöral tüp defektleri, ve dahi otizm ile direkt bağlantısını işte bununla kuruyorsunuz.

şekil2

Şekil 2: Glisinin tetrahidrofolatı metillemek üzere hangi biyolojik yolaklarla metil grup kaybettiğini gösteren basit şematik. Metillenmiş tetrahidrofolat da daha sonra biyolojik açıdan önemli başka moleküllere metil grup sağlıyor. GLDC, GCSH, AMT ve DLD gibi enzimlerin hepsi glisin metabolizmasında görev alıyor.

İşin kimyası henüz tam olarak ortaya konulamamışsa da anlaşılması çok güç değil. Şekil 2’de en önemli kısımların şematiğini görüyorsunuz. Öncelikle glisin, proteinlerin yapıtaşı olan yirmi iki aminoasitten biri olarak, ortamda serbest amino asit olarak fazla yüksek konsantrasyonlarda bulunduğunda hem mikroplar hem de insan hücreleri üzerinde toksik etki gösteriyor. Normalde bağırsak mikropları, GLDK ve diğer enzimleri kullanarak glisini metabolize ederek karbon dioksit, amonyak ve metil grubuna dönüştürüyor. Metil grubu ziyadesiyle önemli çünkü folat tek-karbon metabolizması için lazım, yani tetrahidrofolatı metillemede kullanılıyor.

Londra’dan bir grup araştırmacının 2015’te yayımlayarak ikna edici sonuçlar ortaya koydukları, son derece itinalı yürütülmüş bir çalışma glifosatın hem spina bifida hem de otizme nasıl yol açabileceğini ‘glifosat’ın adını bir kez bile anmadan gayet iyi açıklıyor aslında (26). GLDK çalışmadığı takdirde hemen şu iki problem oluşabiliyor: glisin toksisitesi ve metil gruplarda eksiklik. Hem anne hem de babadan mutasyonlu GLDK alınması durumunda ender görülen bir hastalık olan ‘nonketotik hiperglisinemi’ oluşur (hiperglisinemi yüksek glisin mevcudiyeti anlamındadır). Bu enzim ayrıca hem farelerde hem de insanlarda nöral tüp defektleri ile bağlantısı olan bir mutasyon olarak da karşımıza çıkıyor (27). Londra’dan gelen çalışmanın odak noktası aslında, birbirinden bunca farklı iki sonucun nasıl olup da aynı defektten kaynaklanabildiğini açıklamak. Çalışmalarında gen mühendisliği yoluyla her iki ebeveynden de defektif GLDK geni alacak şekilde dizayn edilmiş farelerin birbirinden çok farklı iki gruba ayrıldını buluyorlar: nöral tüpleri kapanmayanlar (ki bu grup doğumdan sonra fazla yaşamıyor) ile daha az hasarla dünyaya gelen ancak tüm yaşamları boyunca hiperglisinemiden muzdarip olanlar.

Defektif geni homozigot olan (yani iki ebeveynden de defektif gen almış) farelerin sonu pek iyi olmuyor. Yarısı hidrosefali (beyin karıncıklarında aşırı serebrospinal sıvı birikimi ile belirgin doğuştan anomali) geliştiriyor ve beyinde bariz şişme ile (beyin-omurilik sıvısını barındıran) beyin karıncıklarında aşırı büyüme gözlemleniyor. Bu farelerin hepsi doğumdan sonraki on iki hafta içinde ölüyor. Embriyoların bazılarında ekzensefali görülüyor, ki bu da sinir dokularının fıtık şeklinde beyinden dışarı çıktığı bir beyin kusuru. Diğer bazı farelerde ise beyin karıncıkları, henüz doğmadan bile belirgin şekilde büyüyor. Otizm, dikkat dağınıklığı ve hiperaktivite bozukluğu (DDHB) ve şizofreninin üçü de beyin karıcıklarında büyüme ile ilişkilendirilmiş rahatsızlıklardır (28), ancak Allahtan bu bireyler çift gen mutasyonundaki gibi daha ağır defektler geliştirmemektedir.

Glifosat, glisin dekarboksilazı en az iki yolla sekteye uğratabilir. İlk olarak, substrat görevi yapan glisini yerinden edebilir. Substratı glisin olan başka enzimlerin işlevini bozduğu da gösterilmiş durumda glifosatın, ki bunlardan biri de kobalamin ve hemoglobinin yapıtaşlarından biri olan pirol halkasının sentezlenmesinde görev alan hız sınırlayıcı enzimdir. Ancak ikinci olasılık bundan daha sinsi bir mekanizma: proteinin amino asit dizgisinde glisinin oturacağı ve proteinin düzgün çalışabilmesi için elzem bir noktaya geçip yerleşmek. Glisinden zengin yöre aktif glisin dekarboksilazın olduğu yere oldukça yakın ve görevi aktif bölgenin şeklini muhafaza etmek ve esnekliğini sağlamak (29). Glisin çok özel bir amino asit çünkü diğer hepsinin aksine yanlarda zinciri yok. Bu sayede oldukça ufak ve esnek bir yapıya kavuşan glisini proteinler nerede esneklik ihtiyacı varsa alıp kalıntılarını oraya yerleştirerek kullanıyor. Bu bölgedeki glisinlerin herhangi birinin yerine glifosatın geçmesi enzim fonksiyonunu bozacaktır. Bu, gen varyantından bağımsız olarak böyle olacağından genetikle de fazla alakası yoktur. Glifosat, proteinde glisinin yerini alarak glisin dekarboksilaz aktivitesini baskılayabilir, bu da aşağı yukarı homozigoz farelerde görülen patolojiye benzer etkiler yaratabilir.

Londra çalışmasında dikkatleri çeken ilginç bir gözlem de, erkeklere oranla dişi farelerin nöral tüpte kapanma problemlerine daha yatkın olması. Bu da otizmin neden erkeklerde daha fazla görüldüğünün anlaşılmasına yardımcı olabilir. Sorunlu dişiler hayati tehlike oluşturan defektler nedeniyle önden “ayıklanmakta”, muhtemelen gebeliğin erken safhasında düşük şeklinde kendini göstermekte.

Londra çalışmasının yazarları GLDK’nın nöral tüpün gelişimi sırasında burada yoğun şekilde ifade edildiğini, bu enzimin nöral tüpün kapanması ve bunun da ötesinde beyin gelişimi için gerektiğini tespit ediyorlar (26). Genetik defekte sahip embriyolarda neyin ne zaman olduğunu normal farelerle karşılaştırdıklarında çalışma yazarları kusurlu farelerde nöral tüpün daha geç kapanmaya başladığını ve hatta genel olarak gelişimde gecikme olduğunu gözlemliyor. Bazı farelerde hiç kapanmıyor tüp, fakat kapandığı durumlarda dahi sıvı birikiminin neden olduğu basınç hidrosefali ve ekzensefali’ye götürüyor. Ve tabii çalışmada, beklendiği üzere, kusurlu farelerde metiltetrahidrofolat öncülü metilen tetrahidrofolat kaynağının da az olduğu bir kez daha teyit ediliyor. Bu durum Şekil 3’e bakarak anlaşılacaktır zaten.

şekil3

Şekil 3: Metilasyon yolaklarının basitleştirilmiş şematiği. AdoHcy: adenosilhomosistein; AdoMet: adenosilmetiyonin; DHF: dihidrofolat; DMG: dimetilglisin; MS: metiyonin sintaz; MTHFR: metilentetrahidrofolat redüktaz; THF: tetrahidrofolat. Refsum, 2001’den adapte edilmiştir (35).

Bu çalışmayı yapan ekibin bir bölümünün bundan önceki araştırmalarına bakıldığında, annede folat eksikliği olması yavruda nöral tüp defektleri oluşması için tek başına yeterli gözüküyor (30, 31). Ancak ilginç nokta, dişi farelerin diyetinden sırf folatın çıkartılması yetmiyor bunun için, dişiler daha çiftleşmeden önce bağırsakta folat sentezleyen mikropların tahrip edilebilmesi için anitibiyotik almaları gerekiyor. Bu da bize açıkça gösteriyor ki normal şartlar altında bağırsak mikropları vücuda önemli oranda folat sağlamakta, ancak bu mikropların patentli bir antimikrobiyel ajan olan glifosata kronik maruziyeti durumunda üretim de riske giriyor.

 

Bu yazı, 3. bölümüyle devam edecektir.

ss1STEPHANIE SENEFF

1968 MIT (Massachusetts Institute of Technology) mezunu biyolog.

Aldığı ‘Gıda ve Beslenme’ eğitiminin ardından 1979 ve 1985 yıllarında aynı üniversitede Elektrik Elektronik Mühendisliği ve Bilgisayar Mühendisliği üzerine yüksek lisans ve doktora programlarını tamamlıyor. O zamandan bu yana da MIT’de araştırmacı olarak geniş yelpazede bilimsel konular üzerinde çalışmaya devam ediyor. 170’in üzerinde akademik yayını bulunan Seneff, son 8 yıldır otizm üzerine araştırmalar yürütüyor.

 

 

KAYNAKÇA

8. Samsel A, Seneff S. Glyphosate’s suppression of cytochrome P450 enzymes and amino acid biosynthesis by the gut microbiome: Pathways to modern diseases. Entropy 2013; 15:1416-1463.

9. Choi SW, Mason JB. Folate and carcinogenesis: An integrated scheme. The Journal of Nutrition 2000;130:129-132.
10. Kim YI. Folate and carcinogenesis: Evidence, mechanisms, and implications. J Nutr Biochem 1999;10: 66-88.
11. McCullough ML, Giovannucci EL. Diet and cancer prevention. Oncogene 2004;23:6349-64.
12. Mason JB, Dickstein A, Jacques PF, Haggarty P, Selhub J, Dallal G, Rosenberg IH. A temporal association between folic acid fortification and an increase in colorectal cancer rates may be illuminating important biological principles: a hypothesis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16(7):1325-9.
13. Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr 2006;136:189-94. 14. Dixon KH, Trepel JB, Eng SC, Cowan KH. Folate transport and the modulation of antifolate sensitivity in a methotrexate-resistant human breast cancer cell line. Cancer Commun 1991;3(12):357-65.
15. Fleming GF, Schilsky RL. Antifolates: the next generation. Semin Oncol 1992;19:707-719.
16. Takimoto CH. New Antifolates: Pharmacology and Clinical Applications. The Oncologist 1996; 1(1 & 2):68-81.
17. Wang ES, O’Connor O, She Y, Zelenetz AD, Sirotnak FM, Moore MA. Activity of a novel anti-folate (PDX, 10-propargyl 10-deazaaminopterin) against human lymphoma is superior to methotrexate and correlates with tumor RFC-1 gene expression. Leuk Lymphoma 2003;44(6):1027-35.
18. Cole BF, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Ahnen DJ, Bresalier RS, McKeown-Eyssen G, Summers RW et al. Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: A randomized clinical trial. JAMA 2007;297(21):2351-2359.
19. Sweeney MR, McPartlin J, Weir DG, Leslie D, Scott JM: Post-prandial serum folic acid response to multiple doses of folic acid in fortified bread. British Journal of Nutrition 2006; 94:1-8.
20. Manshadi SD, Ishiguro L, Sohn K-J, Medline A, Renlund R, Croxford R, Kim Y-I. Folic Acid supplementation promotes mammary tumor progression in a rat model. PLoS ONE 2014; 9(1): e84635.
21. Benítez-Leite S, Macchi ML, Acosta M. Malformaciones congénitas asociadas a agrotóxicos [Congenital malformations associated with toxic agricultural chemicals] Archivos de Pediatría del Uruguay 2009;80:237-247.
22. Person A, Spitters C, Patrick G, Wasserman C, Kelen PV, VanEenwyk J, Gilboa S, Kucik J, Sorenson R, Ailes E, Stahre M. Notes from the Field: Investigation of a Cluster of Neural Tube Defects Central Washington, 2010-2013. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) 2013;62(35):728-728.
23. Campana H, Pawluk MS, Lopez Camelo JS. [Births prevalence of 27 selected congenital anomalies in 7 geographic regions of Argentina]. Arch Argent Pediatr 108(5) 2010: 409-17.
24. BBC News. Zika virus triggers pregnancy delay calls. Jan. 23, 2016. http://www.bbc.com/news/world-latin-america-35388842. [Last accessed January 23, 2016]. – See more at: http://www.westonaprice.org/health-topics/abcs-of-nutrition/folic-acid-glyphosate/#sthash.1i3p2gyP.dpuf

 

 

Yorumlar